1. Nazwa własna produktu leczniczego
    CYTO-PROTECTIN MR
    35 mg, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu.
  2. Skład jakościowy i ilościowy
    1 tabletka zawiera 35 mg dichlorowodorku trimetazydyny (Trimetazidini dihydrochloridum )
    Substancje pomocnicze – patrz. pkt 6.1
  3. Postać farmaceutyczna
    Tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu; jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe.
  4. Szczegółowe dane kliniczne
    1. Wskazania do stosowania
      Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
    2. Dawkowanie i sposób podawania
      Dawka wynosi jedną tabletkę 35 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków.
      Produkt jest przeznaczony do leczenia pacjentów dorosłych.
      Tabletki nie należy dzielić, gryźć ani kruszyć.
      Szczególne grupy pacjentów
      • Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek
        U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania.
      • Pacjenci w podeszłym wieku
        U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
      • Dzieci i młodzież
        Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
    3. Przeciwwskazania
      • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
      • Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe.
      • Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
    4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
      Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny.Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa.Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8).Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji:
      • z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2);
      • w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2).
    5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
      Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi lekami ani pokarmami
    6. Ciąża i laktacja
      • Ciąża
        W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono występowania jakiegokolwiek działania embriotoksycznego ani teratogennego. Nie wykonano jednak odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi, dlatego nie zaleca się stosowania produktu CYTO-PROTECTIN MR u kobiet ciężarnych.
      • Laktacja
        Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania produktu w okresie karmienia piersią.
    7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
      W badaniach klinicznych trimetazydyna nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
    8. Działania niepożądane
      Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowaniaZalecane określenie
      Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, ból głowy
      Częstość nieznana Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespól niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia
      Częstość nieznana Zaburzenia snu (bezsenność, senność)
      zaburzenia serca Rzadko Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia
      Zaburzenia naczyniowe Rzadko Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy
      Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, biegunka, niestrawność,nudności i wymioty
      Częstość nieznana Zaparcia
      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, świąd, pokrzywka
      Częstość nieznana Ostra uogólniona osutka krostkowa(AGEP), obrzęk naczynioruchowy
      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia
      Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana Agranulocytoza
      Małopłytkowość
      Plamica małopłytkowa
      Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby
    9. Przedawkowanie
      Nie zanotowano przypadków wystąpienia zatrucia z powodu przedawkowania produktu.
  5. Właściwości farmakologiczne
    1. Właściwości farmakodynamiczne
      Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca
      kod ATC: C01EB15

      • Mechanizm działania
        Trimetazydyna w warunkach niedotlenienia tkanek podtrzymuje procesy metaboliczne w komórkach, zapobiega wyczerpywaniu się zapasów energetycznych zgromadzonych w postaci ATP, zapobiega rozwojowi kwasicy, reguluje czynność pompy sodowo-potasowej w błonie komórkowej, utrzymuje homeostazę komórek. Trimetazydyna hamuje ß-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie ß-oksydacji. Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Cytoprotekcyjne działanie trimetazydyny zostało potwierdzone w badaniach przeprowadzonych in vitro oraz in vivo. Działanie cytoprotekcyjne wyraża się przez ochronę struktur i czynności komórek należących do różnych tkanek i narządów przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia. Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, przywraca prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej, utrzymując homeostazę komórkową. Działanie to jest obserwowane głównie w sercu i narządach zmysłów. Nie towarzyszy mu jakiekolwiek bezpośrednie działanie hemodynamiczne ani żadne działanie na naczynia krwionośne.
      • Rezultat działania farmakodynamicznego
        U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydyna działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne.
      • Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
        Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo. W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
    2. Właściwości farmakokinetyczne
      • Wchłanianie
        Trimetazydyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy po ok. 5 godzinach od podania. Stan stacjonarny stężenia jest osiągany po 60 godzinach i pozostaje stabilny przez cały okres leczenia.
        Nie stwierdzono interakcji z pokarmami.
      • Dystrybucja
        Lek wiąże się z białkami osocza w około 16 %. Względna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg mc., co oznacza dobre przenikanie preparatu do tkanek.
      • Wydalanie
        Trimetazydyna jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin, u chorych po 65 rż. zwiększa się do 12 godzin.
    3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
      W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono jakiegokolwiek działania embriotoksycznego ani teratogennego.
  6. Dane farmaceutyczne
    1. Wykaz substancji pomocniczych
      W skład rdzenia wchodzą: wapnia wodorofosforan dwuwodny, hypromeloza 4000, powidon, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna
      W skład otoczki wchodzą: makrogol, żelaza tlenek czerwony (E 172) , hypromeloza, tytanu dwutlenek
    2. Niezgodności farmaceutyczne
      Nie dotyczy
    3. Okres ważności
      3 lata - pojemnik
      2 lata - blistry
    4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
      Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
    5. Rodzaj i zawartość opakowania
      Pojemnik polipropylenowy w tekturowym pudełku zawierający 60 tabletek z dołączoną ulotką informacyjną dla pacjenta.
      Blistry z folii Aluminium-PVC/PVDC w tekturowym pudełku zawierające 60 tabletek z dołączoną ulotką informacyjną dla pacjenta.
    6. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości.
      Brak szczególnych wymagań.
  7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
    ETHIFARM Sp z o.o.
    ul. Hiacyntowa 39
    60-175 Poznań
  8. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
    Pozwolenie MZ Nr 10845
  9. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/data przedłużenia pozwolenia
    20 kwietnia 2004 roku
  10. Data zatwierdzenia lub częściowej zmiany tekstu Charakterystyki Produktu Leczniczego
    17/07/2013